I midten af 1960'erne møder Simon Spies (Pilou Asbæk), der driver rejseselskabet Spies Rejser, sin gamle studiekammerat, Mogens Glistrup (Nicolas Bro), til en fest. Glistrup, der er sagfører, lover at hjælpe Spies med sine forretninger.

Samarbejdet, der hurtigt fører til, at Spies også kan kalde sig ejer af sit eget luftfartsselskab, bliver hurtigt til et tæt venskab. Men også til en yderst givtig forretning for dem begge.

Simon Spies gør sit rejseimperie til en milliardvirksomhed. Ikke mindst takket være dygtig og provokerende selviscenesættelse, der giver metervis af gratis spalteomtale. Samtidig sikrer Mogens Glistrup, at Spies-koncernen ikke betaler en krone i skat.

Men da Glistrup får stukket snuden for langt frem og bliver en torn i øjet på "systemet", står han pludselig alene. For nok er Simon Spies en gavmild ven, men da hans forretning og formue bliver truet, er Spies hurtig til at slå hånden af sin partner.

Mogens Glistrup giver dog ikke op uden videre og slår sig på politik. Blandt andet for at undgå fængsel. Spies fortsætter ufortrødent sit udskejende liv med druk, stoffer og morgenbolledamer.

Èt råd fra sin tidligere ven har rejsekongen dog taget til sig. Derfor gifter han sig med en purung kvinde, blot et år inden sin død. Og dermed sikrer Simon Spies sig, at hans formue ikke falder i statens hænder.

Mogens Glistrup får succes med politik, da han stifter Fremskridtspartiet. Men trods en plads i det danske folketing, undgår han ikke fængselsstraf, og er således indat, da hans tidligere ven og samarbejdspartner dør.

Spies & Glistrup byder på fremragende skuespil. Ikke mindst fra Pilou Asbæk og Nicolas Bro, der så glimrende portrætterer henholdsvis Simon Spies og Mogens Glistrup. Der er tale om overordentlig gode præstationer fra dem begge.

Men også andre af skuespillerne byder sig rigtig godt til. Blandt andre Jesper Christensen i rollen som dommer Bergsøe og Trine Pallesen som Glistrups trofaste kone, Lene.

Instrukøren Christoffer Boe får også malet et flot lærred. Lige fra billedsiden til dokumentariske filmklip. Til gengæld er det ikke et kønt billede, han får tegnet af de to mere end almindeligt begavede excentrikere.

Såvel Simon Spies som Mogens Glistrup fremstår således temmelig usympatiske, hvor specielt Spies ender med at virke som et gennemført, dumt svin. Men ok, Spies & Glistrup er instruktøren og manuskriptforfatternes fiktive fortolkning.

Uanset hvad, er Spies & Glistrup en flot og velspillet film om to danskere, der turde gøre op med den danske jantelov. Og som turde tro på sig selv og gå deres egne veje, uanset konsekvenserne og omkostningerne.