Kat (Milla Jovovich) er en køn og populær pige, der attrås af såvel mænd som kvinder. Hun bor sammen med psykopaten Big Al (Angus Macfadyen), der ikke er bange for at bruge vold og mord som argumenter.

De to får til dagen og vejen ved at sælge bl.a. hælervarer og våben. Men Big Al holder sig ikke tilbage fra andre kriminelle aktiviteter for at skaffe sig penge og "respekt" i det afstumpede og kriminelle kvarter i New York, hvor de bor.

Big Al lider desværre af sygelig jalousi overfor for Kats lesbiske veninde Vic (Sarah Strange) og deres fælles ven Reilly (Stephen Dorff) samt alle andre, der bare taler med Kat. Helt galt går det efter et besøg på en bar, hvor Big Al kammer over og banker Kat sønder og sammen.

Det bringer Kat i kontakt med socialrådgiveren Liz (Aisha Tyler), som prøver at få Kat til at indse, at hun lever i dødfødt forhold uden anden fremtid end mere gru og smerte. Kat tager så beslutningen om, at hun vil ud af forholdet med Big Al.

Big Al har dog ikke tænkt sig at give slip på Kat, så hun beslutter at tage hævn på den mest udspekulerede måde. For at få planen til at lykkes, inddrager hun vennerne og gør brug af sine tre mest værdifulde fordele: Hofterne, læberne og brysterne.

Calibre 45 (.45) er en film om kærlighed, had, unødig vold og hævn. Plottet er godt og historien er velfortalt med en flot billed- og lydside. At filmen tilmed byder på en noget overraskende og uventet slutning, er kun et ekstra plus.